文章来源：华夏时报

　　近日，百济神州发布公告称，因疫情相关旅行限制等因素，美国食品药品监督管理局（FDA）无法如期在中国完成所需的现场核查工作，因此将延长百泽安（替雷利珠单抗）新药上市许可申请（BLA）的目标审评完成时间。

　　7月18日，百济神州相关负责人对《华夏时报》记者表示，目前我们能分享的内容在公告中已经有详细的介绍，该项BLA仍在审评进程中，FDA正在持续关注相关公共卫生状况和旅行限制，因此尚未提供更新的预期决议日期。

　　这并非个案。今年以来，除了传奇生物旗下产品获得FDA批准外，其他“出海”的本土创新药均未能成功。而国内PD-1市场“内卷”严重，降价潮不断上演。

　　创新药“出海”屡次受挫

　　国产PD-1延缓批准上市，并非首次。

　　今年5月2日，君实生物发布公告，公司PD-1单抗特瑞普利单抗联合吉西他滨/顺铂，作为晚期复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗和单药用于复发或转移性鼻咽癌含铂治疗后的二线及以上治疗的上市申请收到FDA的完整回复函（CRL），要求进行一项质控流程变更。另外，回复信中还提及，由于受到新冠疫情影响，FDA的现场核查受阻。

　　7月6日，君实生物宣布重新递交特瑞普利单抗的上市申请，同时，FDA已将处方药用户付费法案（PDUFA）的目标审评日期定为2022年12月23日。

　　而早在2021年3月，信达生物和礼来制药共同开发的PD-1单抗信迪利单抗便向FDA提交上市申请，申报适应症为信迪利单抗联合培美曲塞和铂类用于非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗。一年后，FDA仍未批准该项上市申请。

　　今年3月24日晚间，礼来/信达宣布收到FDA签发的关于信迪利单抗联合培美曲塞和铂类用于非鳞状非小细胞肺癌一线治疗的新药上市申请的完全回复信（CRL）。这意味着。

　　在完全回复信中，FDA要求信迪利单抗该适应症的申请补充临床试验，建议以总生存期（OS）为终点，进行多地区的临床试验，并与标准疗法头对头对比，采取非劣效的设计。

　　随着信达生物、君实生物“闯关”FDA接连遇阻，业内关注的焦点落在了百济神州身上。

　　早在2021年9月13日，百济神州便向FDA递交了PD-1抗体替雷利珠单抗二线治疗ESCC的上市申请，PDUFA日期为2022年7月12日。

　　7月14日晚间，百济神州发布公告称，因疫情相关旅行限制等因素，美国食品药品监督管理局（FDA）无法如期在中国完成所需的现场核查工作，因此将延长百泽安（替雷利珠单抗）新药上市许可申请（BLA）的目标审评完成时间。

　　公告显示，在FDA的回复信中，仅提及了因旅行相关限制无法完成现场核查工作。从公告来看，目前FDA未对百济神州该项BLA的申报材料提出问题，这通常意味着，申报所递交的数据目前能够满足审评要求。记者了解到，一般而言，对于选定的生产基地进行核查是FDA完成新药上市审批的前提条件，因此，在现场核查尚未能开展的情况下，FDA暂时无法完成对这项BLA的审批。

　　据了解，百泽安（替雷利珠单抗）是第一款由百济神州免疫肿瘤生物平台研发的药物，从进入临床阶段之初便采取全球化开发策略，在多个适应症中开展了广泛的全球临床开发项目。目前，百泽安已在35个国家和地区开展了20多项注册性临床试验，入组受试者超过9000人，其中近3000人来自海外。

　　截至目前，百泽安已获国家药监局（NMPA）批准用于9项适应症的治疗，也是国内获批适应症数量最多的PD-1产品。其中，已有5项适应症被纳入国家医保目录，是纳入医保适应症数量最多的PD-1产品。此前，NMPA已受理百泽安在国内递交的第10项上市许可申请，用于联合化疗、一线治疗肿瘤表达PD-L1的晚期或转移性胃或胃食管结合部（G/GEJ）腺癌患者。此外，百泽安还是国内唯一向欧洲药品管理局（EMA）递交上市申请的PD-1抗体药物。

　　百济神州联合创始人、董事长兼首席执行官欧雷强表示，公司正在与合作伙伴诺华密切协作，推动审评所需的现场核查工作，以期加快百泽安的获批。

　　中国医药创新促进会执行会长宋瑞霖在此前接受本报记者采访时表示，FDA对于中国创新药企出海态度的转变是影响业界的关键，这意味着未来国内药企走向国际，除了要把好技术质量关，还要面临诸多的不确定因素。但是，这也让医药创新的核心和实质更加清晰，即以临床价值为导向，解决未被满足的临床需求。

　　国产PD-1价格战加剧

　　在国内，PD-1是竞争最为激烈的赛道之一。尤其是近来，随着获批产品数量的增多，医保谈判将更多的适应症纳入，令价格战加剧。

　　据统计，除恒瑞医药旗下的卡瑞利珠单抗的定价未有变动外，君实生物、信达生物、百济神州三家头部PD-1企业在最新的医保谈判中又一次迎来普遍降价。目前，信达生物旗下信迪利单抗（10ml：100mg）由2843元/瓶降为1080元/瓶，降幅为62%；君实生物旗下特瑞普利单抗（2ml：80mg）由906.08元/支变为825.00元/支。另一规格（6ml：240mg）由2100.97元/支变为1912.96元/支；百济神州旗下替雷利珠单抗（10ml：100mg）由2180元/支变为1450元，降价幅度为33%。

　　作为国内首个获批的PD-1单抗，君实生物的特瑞普利单抗于2018年12月获批。2021年报显示，作为君实生物目前唯一获批上市的药品，PD-1特瑞普利单抗2021年营业收入共计4.12亿元，同比下降58.96%，较2020年的10.03亿元减少了近6亿元，这也是特瑞普利单抗自2018年年底获批以来年销售额最低的一年。

　　君实生物将特瑞普利单抗收入下滑归因于三个方面：一是特瑞普利单抗进入医保后降价超过60%；二是公司商业化团队负责人及内部营销人员进行了几轮调整；三是国内市场PD-1产品商业化竞争日趋激烈。

　　或许是得益于新增医保报销适应症，今年一季度，特瑞普利单抗实现销售收入1.1亿元，同比、环比均显著增长。在6月29日召开的股东大会上，君实生物称，在PD-1市场规模逐年扩大的背景下，随着公司商业化团队的逐步稳定，特瑞普利单抗继续纳入国家医保目录降价幅度较初次纳入大幅趋缓，加之未来将有更多大适应症完成III期注册临床研究进入商业化获批阶段，前述不利因素的影响将逐步降低，令特瑞普利单抗在国内的销售情况逐步改善。

　　百济神州的替雷利珠单抗，2019年12月获批上市，2021年销售额超过16亿元。尽管是4款被纳入医保目录的PD-1单抗中最晚获批的一款，但后来者居上，其2021年的销售业绩已经赶超君实生物的特瑞普利单抗。百济神州发布的2022年一季报显示，报告期内，替雷利珠单抗一季度国内销售额约5.57亿元，而2021年同期为3.17亿元，同比增长75.71%。替雷利珠单抗目前所有5项符合条件的获批适应症已全部纳入国家医保目录，成为国产PD-1单抗中拥有最多医保报销适应症的产品。

　　在失去先发优势的情况下，根据康方生物定价规则，第五款国产PD-1派安普利单抗100mg的定价4875元，配套救助计划是：患者花费3.9万元，就可以在两年内连续用药。这是目前国内已上市PD-1中，报价最低的产品。

　　东吴证券预计，今年PD-1或降价至3.5万元/年的水平，甚至可能低至3万元/年，PD-1的市场空间从千亿元大幅萎缩至三百亿元左右，在这种环境下，“出海”成为创新药企重要的商业化路径。

　　而随着市场竞争日益加剧和医保药品集中带量采购政策的深入实施，PD-1相关产品在国内市场降价在所难免。医药独立评论人孟八一对《华夏时报》记者表示，国内把PD-1做成了仿制药，对生物技术（Biotech）的创新来说是个不好的消息，但是中国的生物类似药（Biosimiliar）还有很大市场。按照仿制药的逻辑开发PD-1，保证质量，价格低廉，依靠中国目前的市场容量，可以赚取边际制造利润。孟八一指出，如果企业能在制造能力上有所突破，未来，更便宜也不是没有可能。

　　一个不得不面对的事实是，尽管降价潮还在上演，但国产PD-1的竞争也在不断加剧。国盛证券研报显示，目前，国内已有11款PD-1/PD-L1抗体获批上市，其中国产产品7款，进口产品4款，获批适应症1-8种不等，并在持续拓展中；另据药智中国临床试验数据库不完全统计，目前国内关于PD-1/PD-L1临床试验登记数量累计有657条，涉及企业150余家，其中已有183条处于3期临床阶段。据安信证券预计，2022年底，将有14款国产PD-1相关产品上市。

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责任编辑：马婕