细胞有自己的质量控制，以防止有害蛋白质的产生和积累。这种质量控制对于所有哺乳动物的正确胚胎发育至关重要，并且在肿瘤和遗传疾病(如囊性纤维化)中起着重要作用。伯尔尼大学和巴塞尔大学的一组研究人员现在首次公开并编目了产生缺陷蛋白质的“蓝图”，这些“蓝图”通常在细胞中被识别并迅速降解。这有助于更好地了解这种降解机制，并有助于开发新的治疗方法。

产品出厂时，必须首先通过质量控制。同样，当我们的基因被表达时，有几个这样的质量控制来确保最终产品，即制造的蛋白质，没有错误并且是功能性的。在一项新研究中，伯尔尼大学的 Oliver Mühlemann 教授及其团队与巴塞尔 Biozentrum 的研究人员合作，对质量控制机制获得了新见解，该机制可从细胞中去除有缺陷的遗传产物，确保无错误表达我们的基因。这项研究现已发表在《基因组生物学》杂志上。

针对缺陷蛋白质的质量控制

每个细胞都包含数千种不同的蛋白质，每种蛋白质都执行特定的任务。要产生特定的蛋白质，必须首先将基因复制到 mRNA 分子(信使 RNA)中。然后对其进行处理并最终作为细胞蛋白质工厂中蛋白质生产的蓝图。“正确产生和加工这种 mRNA 很重要——因为如果蓝图包含错误，就会产生有缺陷的蛋白质，这对细胞构成潜在风险，”化学、生物化学和药学系 (DCBP) 的 Oliver Mühlemann 说) 和 NCCR RNA 与疾病。因此，细胞具有许多质量控制机制来检测和去除有缺陷的 mRNA。其中一种机制，在技术术语中称为无义介导的 mRNA 衰减 (NMD)，

这种有缺陷的 mRNA 通常出现在 mRNA 在用作蛋白质生产的最终模板之前必须经历的加工步骤。一个这样的处理步骤是剪接，其中某些序列(内含子)从原始 mRNA 中切出，剩余的 mRNA(外显子)重新剪接在一起。这是因为在人类细胞中，基因不是作为连续部分存在于 DNA 上，而是被生产蛋白质不需要的 DNA 片段打断。

基因的模块化结构允许不同的 mRNA 变体以及蛋白质变体来自同一个基因。这导致了大量可能的组合和蛋白质，这对于复杂生物的进化尤为重要。然而，这个过程也有产生缺陷蛋白质的风险。

降解产物首次可见

在 NMD 质量控制活跃的健康细胞中，几乎不可能检测到有缺陷的 mRNA，因为它们在生产后会被快速检测和分解。那么如何确定哪些 mRNA 成为 NMD 质量控制的牺牲品?通过消除质量控制过程中的关键参与者。因此，错误剪接的 mRNA 在细胞中积累。但这里存在下一个挑战：这些 mRNA 来自与“正确”mRNA 变体相同的基因，因此与它们非常相似。

使用以前的测序方法，它们几乎无法区分。以前检测细胞中 mRNA 的方法依赖于对许多小片段进行测序，然后使用生物信息学技巧将这些片段重新组装成一个整体。该研究的第一作者、DCBP 和 NCCR RNA 与疾病的 Evan Karousis 解释说，当前的研究使用了一种新方法，可以将 mRNA 从 A 到 Z 一次性解码。“这允许将每个检测到的 mRNA 唯一地分配给一个 mRNA 变体，”Karousis 说。凭借这些技术技巧，研究人员首次成功创建了近乎完整的人体细胞 NMD 降解产物目录。

这种分类允许研究将 NMD 降解产物与“常规”mRNA 区分开来的特征。“如果某些 mRNA 积累并通过 NMD 质量控制在健康细胞中分解，这可能会导致肿瘤的发展，例如胃癌的情况，”Oliver Mühlemann 解释说。因此，如果我们了解质量控制如何区分有缺陷的 mRNA 和正确的 mRNA，这些知识将大大有助于开发针对质量控制受损的疾病的新治疗方法。